Nature-Neuropsychopharmacology Dergisi’nde yeni yayımlanan bir makaleye göre aralarında Psikiyatrist Dr. Ulaş M. Çamsarı’nın bulunduğu Mayo Clinic Bağımlılık Psikiyatrisi’nden bir ekip Alkol Yoksunluğu Sendromu tedavisinde yeni bir model öneriyor.
Alkol bağımlılığı ile ilgili yeni bir model için araştırma yapan Mayo Clinic Tıp Fakültesi Psikiyatri Bölümü Öğretim Üyesi, Mayo Clinic Sağlık Sistemi Waycross-Georgia Kampüsü Psikiyatri Bölüm Başkanı, Bağımlılık ve Konsültasyon-Liyezon Psikiyatristi Dr. Ulaş M. Çamsarı, çalışma hakkında Esra Öz’ün sorularını yanıtladı.
Alkol Kullanım Bozuklukları (Alcohol Use Disorders) nelerdir, bağımlılık psikiyatrisinde nasıl ele alınır, bu konular hakkında bilgi verebilir misiniz?
Alkol kullanım bozuklukları, dünyada en sık görülen sağlık problemlerindendir. Günümüzde alkol kullanım bozuklukları, dört ana temel çerçevede incelenmekte ve tedavi edilmektedir. Alkol dışında, insanlar tarafından kötüye kullanılan (misuse) diğer maddeler için de geçerli olan bu dört temel kavram şu şekildedir. Alkol İntoksikasyonu (zehirlenme), Alkol Yoksunluğu, Alkol İstismarı ve Alkol Bağımlılığı olarak ele alıyoruz.
Alkol intoksikasyonu, alkolün aşırı tüketimi sonrası ortaya çıkan beyin işlevlerinin bozulmasına yol açan bir zehirlenme tablosudur. Özetle karaciğerin temizleyebilme (detoksifikasyon) kapasitesinin çok üstündeki bir miktarda alkolü çok kısa süre içinde tüketen bireylerde ortaya çıkar. Halk arasında “sarhoşluk” olarak tarif edilen durumdur. Toksikasyonun derecesine göre koma nedeniyle gerçekleşecek solunum yetmezliğine bağlı olarak ölüme yol açabileceği gibi, geçici hafıza kaybı, karaciğer hasarı gibi başka komplikasyonlara da yol açabilmektedir.
Alkol genellikle iki şekilde kötüye kullanılır. Bireylerin bir kısmı alkolü sık sık yüksek miktarlarda alarak, her defasında tıbbi, sosyal ve yasal bir takım sorunlara yol açıyorlarsa bu kullanım tarzına daha çok “alkol istismarı” (abuse) denilir. Bireyler alkolü günlük olarak yüksek miktarlarda alıyorlarsa, alkole olan dayanıklılıkları giderek artan bir davranış gösteriyorsa, alkolü aniden kestiklerinde çekilme/yoksunluk (withdrawal) belirtileri gösteriyorlarsa, alkol tüketimi günlerinin büyük bir kısmını oluşturuyorsa ve olumsuz sonuçlara rağmen tüketimi kontrol edemiyorlarsa, bu kişilerin kullanım şekilleri daha çok “alkol bağımlılığı” (dependence) tarifine uyar. Bu iki farklı kullanım şekli, istismar ve bağımlılık, sıklıkla beraber seyreder. Şimdi gelelim alkol yoksunluğu (çekilme) sendromuna…
Düzenli Alkol Alan Beyinde Yeni Bir Nörobiyolojik Denge
Alkolü sürekli alan kişiler, beyinde bir takım nörobiyolojik değişiklerin olmasına yol açarlar. Öncelikle beyindeki aktivasyon ve inhibisyona yol açan iki temel nörotransmitter sisteminde bahsetmek gerekir. İnsan beyninde glutamat sistemi ve GABA sistemi birbirini dengeleyen tarzda beynin genelinde gerçekleşen faaliyetleri artıran ve azaltan şekilde işlev gösterirler. Özetle, glutamat maddesi beyinde aktivite artışına (eksitasyon), GABA maddesi beyinde bir aktivite azalmasına (inhibisyon) yol açar. Sürekli alkol tüketimi beyinde GABA maddesinin kullandığı almaçları (reseptör) sürekli uyararak beyinde sürekli bir yavaşlamaya neden olmaya çalıştığı için, beyin bunu dengelemek için sürekli olarak glutamat maddesini hücre aralıklarında tutmaya çalışır. Diğer deyişle, her gün alkol alan beyinde yeni bir nörobiyolojik denge oluşur.
Dengeyi Sağlayan Kuvvetlerden Bir Taraf Güç Kaybederse, Denge Diğer Tarafa Doğru Bozulur
Alkol yoksunluğu, sürekli alkole maruz kalan ve seviyesi çok artmış bulunan bir beyinde aniden alkol maruziyetinin kesilmesine bağlı olarak gelişir, Alkolün temel yavaşlatıcı olan GABA’yı uyarmasına alışmış ve dengeyi o şekilde kurmuş olan beyin nörokimyası, yavaşlatıcının ani kesilmesi ile oluşan, glutamat yönüne doğru gelişen dengesizliğini kontrol edemeyecektir. Bu durum biyokimyasal olarak hiperglutamaterjik bir durumdur ve GABA eksikliğine bağlı gelişen kontrolsüz aktivasyon nedeniyle, beyinde epileptik krizler, kalp hızının aniden artması, kan basıncının ani yükselmesi (sempatomimetik hiperaktivite) , kas seyirmeleri, bilinç kaybı, konfüzyon, deliryum (akut beyin yetmezliği/ensefalopati) ve ölüm gibi çok çeşitli problemlere yol açabilen tehlikeli bir tablo ortaya çıkabilir.
Peki alkol vererek bu tabloyu düzeltebilir miyiz?
Evet. Bu tehlikeli durumu alkol vermeye devam ederek, düzeltebiliriz. Ama bu tıbben önerilen bir tedavi değildir. Çünkü yüksek derecede alkol vermenin çok başka sakıncaları vardır, ayrıca tıbben bu işi çok daha güvenli yapabilecek ilaç tedavilerimiz vardır.
Nedir o ilaç tedavileri?
Günümüzde alkol yoksunluğunun temel patofizyolojik açıklaması, az önce açıkladığımız üzere, ani GABA eksikliğinin ve ani Glutamat fazlalığının aynı anda ortaya çıkmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır. Bir diğer deyişle, alkol nedeniyle yükselen glutamatı, dengelemek için alkolün yaptığı işi yapacak GABA uyarıcıları olan benzodiyazepin denilen GABA agonistleri (reseptör uyarıcıları) alkol tedavisinde yaygınlıkla kullanılmaktadır. Bu tedavi ajanları, alkolün, onu sürekli alan kişinin beyninde yol açtığı aşırı GABA uyarısının (yavaşlatma) devamını sağlamaktadır.
O zaman da kişi alkol değil de, bu ajanlara bağımlı hale gelmeyecek mi?
Bu ajanlar da GABA uyarıcıları olduğundan, benzer mekanizmalarla alkol gibi bağımlılığa yol açabilen ajanlardır ve yoksunluk anında biz bu ilaçları vererek o akut durumu düzeltiriz, ama birkaç gün içerisinde verdiğimiz bu ajanları da yavaş yavaş azaltarak beynin yeni duruma yavaş yavaş adapte olmasını bekleyerek ve bunu bazı ölçeklerimiz yardımıyla ölçerek (CIWA ölçeği) , sonunda bu ilaçları tamamen keseriz. Kişi yaklaşık bir hafta içinde, yeni duruma adapte olur ve ne alkole ne de o ajanlara fiziksel olarak bir ihtiyacı kalmaz.
Sizin üzerinde çalıştığınız yeni ilaçlar bahsettiğinizden farklı mı?
Evet. Şimdi önce halen uygulanan bu tedavilerin eksik tarafını ve sakıncasını açıklayalım. Halen dünyada yaygın olarak kabul edilen alkol yoksunluğu tedavi modeli benzodiyazepin tedavisidir. Bu tedavi, kişide zaten alkolün yol açtığı durumu düzeltmeye yeltenen bir tedavidir. Öyle ki, kişi alkol nedeniyle aşırı GABA uyarısına adapte olmuş ve bunun kesilmesi durumunda ortaya çıkan sorunu biz yine alkol nedeniyle oluşmuş GABA uyarısını devam ettirerek tedavi etmekteyiz. Bu tedavi çok işe yarayan bir tedavidir. Yalnız, bu tedavi sorunun kökenine tedavi etmeye yeltenen bir tedavi değil gibi görünmektedir. Çünkü alkol yoksunluğu esas nedeni, glutamaterjik uyarının dengesiz olarak artmasından kaynaklanır. Bizim hayvan deneyinde kanıtladığımız tedavi modeli, mevcut dengesiz durumu devam ettirerek tedavi etmeye çalışmak yerine bu durumu azaltmaya yönelik bir yaklaşım modelini önermekte ve daha önce denenmemiş yeni bir potansiyel ilaç grubu üzerinde durmaktadır.
Nedir o ilaç grubu?
Alkol yoksunluğu sendromunun nörobiyolojisini açıkladığımıza göre, sorunun esasını düzeltmek için, hücre dışında meydana gelen hiperglutamaterjik durumu düzeltmeye çalışan ajanlara ihtiyacımız var aslında. Biz de bu yönde etki eden ajanları aramaya koyulduk. Bu arayışımızın sonunda gördük ki, ne yazık ki daha öncesinde literatür ile desteklenen çok seçeneğimiz yok. Bu seçeneklerden biri olarak “seftriakson” denilen bir ilaçta karar kıldık. Seftriakson, özellikle menejit tedavisinde kullanılan beta laktam grubundan geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu antibiyotik bir kaç sene evvel yapılan hayvan çalışmalarında görüldü ki, sadece bir antibiyotik değil aynı zamanda beyinde yaygınca bulunan Astrosit denilen destek hücrelerinin çeperinde bulunan glutamat taşıyıcısını (EAAT2) uyararak hücre içinde glutamat girişini sağlamakta ve hücre dışında bulunan glutamat fazlasını temizlemektedir. Bu, tam olarak bizim alkol yoksunluğunda istediğimiz yaklaşımdır.
Nasıl bir deney tasarladınız?
Mayo Klinik Tıp Fakültesi Psikiyatri Bölümü Öğretim Üyesi Dr. Osama Abulseoud, zaten seftriaksonun bahsettiğim etkisini daha önceden kanıtlayan bilim adamlarından biriydi, bu konuda çalışan tanınmış bir bilim insanıdır. Bu deneyin laboratuvar sıçanları kullanarak nasıl yapılabileceğini beraber tasarladık. Sıçanlar alkolü seviyorlar, insanlar gibi…
Önlerine iki su ve alkol koyduğunuz zaman alkol tercih ediyorlar. Bazıları daha çok içiyor. Onlara alkolik sıçan anlamına gelen A-P (alcohol preferring rat) sıçan adı veriliyor. Biz bu deneyi hem alkolik olanlarda hem alkolik olmayanlar için tasarladık. Öncelikle bir grup sıçanı, kafeste hem alkol hem su olacak şekilde bir iki hafta bıraktık, sonra, aynı alkol bağımlısı insanların yaptığı gibi, uzun süre alkol düzenli alımı sonrası örneğin bir haftasonu aşırı miktarda alkol almak paternini taklit etme niyetiyle, 2 hafta sonrasında yaklaşık 3 gün bu sıçanların midesine 6 saatte bir alkol enjekte ettik. Bu yönteme “gavaj” yöntemi deniyor. Bir fikir vermesi açısından insanla karşılaştırarak söyleyelim, 2 hafta her gün bir şişe rakı içen insanların aldığı alkolün eşdeğerini sıçanlara bu peryot sonrası 3 gün boyunca 6 saatte bir enjekte ettik. Bu işlem biter bitmez, aniden kafeslerinden alkolü aldık ve onları yoksunluğa bıraktık. Bu yoksunluk sürecinde bir gruba Seftriyakson, diğer gruba su (salin) enjekte ettik.
Onları 2 gün boyunca videoya kaydettik. Gördük ki, aynı insan gibi, kas seyirmeleri, epileptik nöbetler, titremeler meydana geliyor. 48 saat boyunca ortaya çıkan tüm belirtileri saydık, her titreme, her seyirme, her nöbet her kuyruk hareketi birer birer sayıldı. Alkol Yoksunluğu Sendromu’nda bu şekilde kesintisiz bir ölçüm metodu literatürde ilk defa yapıldı. Yaptığımız analizin sonucunda gördük ki, Seftriyakson alan sıçanlar almayanlara göre çok daha az belirti gösterdiler, bu sıçanların beyinleri çıkarıldığında ve glutamat transporter (EAAT2) analizi yapıldığında bunun artmış olduğu görüldü.
Peki bu ilaç şimdi insanlarda kullanılabilecek mi?
Henüz hayır. Öncelikle şu konuyu açıklayalım. Bu bir hayvan çalışmasıdır (preklinik) ve henüz insanlarda geçerliliği yoktur. Ama halen günümüzde insanların kullandığı hemen hemen tüm ilaçlar bu yoldan geçmek zorundadır. İlaçlar insanlardan denenmeden önce hayvan çalışmalarında “proof-of-concept” aşamasını başarıyla geçmesi gerekiyor, bu aşama tamamlanmış oldu.
Mayo Klinik’deki ilgili komite insan çalışması için de yeşil ışık yaktı yalnız bilinmeli ki seftriyakson, bir antibiyotiktir, ve insanlarda ağır menenjit (beyin zarı enfeksiyonu) tedavisinde hayat kurtacısı olarak kullanılmaktadır. Bu ilacın sık kullanılması toplumda dirence neden olabilir ve menenjit ile savaşta dahiliyecileri zor durumda bırakabilir, o nedenle, bu durumun dikkate alınması gerekiyor. Burada biz, alkol yoksunluğu için başka bir tedavi modalitesi önerdik, tedavi için kurduğumuz hipotez yeni bir hipotezdi. Bu hipotezi de deneyle kanıtladık. Buradan sonra gidilecek yol, seftriyaksonda ısrar etmek değil de, bahsettiğimiz EATT2 glutamat taşıyıcısını uyaran ve bizim önerdiğimiz modeli kullanarak alkol yoksunluğunu tedavi eden başka ilaçlar keşfetmeye ya da sentezlemeye çalışmak olabilir. Bu şekilde Alkol Yoksunluğu daha doğru görünen bir tedavi modeli ile benzodiyazepin kullanılmadan tedavi edilebilecektir.
Çalışmanız bilimsel bir dergide yayınlandı mı?
Çalışma, Nature-Neuropsychopharmacology Dergisi tarafından Ocak 2014’de yayınlandı. Özetine aşağıdaki bağlantılardan ulaşılabilir.