 |
| Inspired by Prof. Jim van Os |
Yale Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Bölümünde doktora sonrası çalışmalarını sürdüren Psikiyatrist Dr. Sinan Gülöksüz, Hollanda Maastricht Üniversitesinde tamamladığı doktora tezine konu olan duygudurum bozuklukları ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi araştıran araştırma sonuçlarını değerlendirdi.
İnsanlar son yıllarda mutsuzluklarını gidermek için farklı seçeneklere başvuruyor. Mutsuzluk düşüncesi insanları ilaca yönlendirirken, sanki ilacı alınca tüm acılarının dindiğini düşünüyorlar. Peki aslında mutsuzluk ile depresyonun arasindaki fark nedir ve bu ilaçlar hangi durumlarda bir seçenek olmalıdır? Bağışıklık sistemimizin depresyonla iliskisi var mi?
Yale Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Bölümü’nden Dr. Sinan Gülöksüz, yaptığı araştırma hakkında soruları yanıtladı.
Depresyon nedir? İki uçlu bozukluk nedir?
Depresyon, klinik tabiriyle Major Depresif Bozukluk, bireylerde yoğun ve sürekli (günün büyük bir kısmını kaplayacak düzeyde) olan mutsuzluk, umutsuzluk ve çökkünlük halinin hakim olduğu, uyku ve iştah problemleriyle seyreden, ve bireyin gündelik, mesleki ve sosyal yaşantılarını etkileyen bir tablo olarak tanımlanabilir. Şiddetli seyreden tablolarda yaşamak istememe ve özkıyım (intihar) davranışları görülebilir.
Depresyon, klinik tabiriyle Major Depresif Bozukluk, bireylerde yoğun ve sürekli (günün büyük bir kısmını kaplayacak düzeyde) olan mutsuzluk, umutsuzluk ve çökkünlük halinin hakim olduğu, uyku ve iştah problemleriyle seyreden, ve bireyin gündelik, mesleki ve sosyal yaşantılarını etkileyen bir tablo olarak tanımlanabilir. Şiddetli seyreden tablolarda yaşamak istememe ve özkıyım (intihar) davranışları görülebilir.
İki uçlu bozukluk ise depresyon ile birlikte genel olarak depresyonun tam tersi belirtiler (aşırı mutluluk, kendini aşırı önemli ve büyük hissetme hali, az miktarda uykuya rağmen aşırı enerjik olma, taşkınlık, ve risk içeren davranışlara yatkınlık gibi) olarak tarif edebileceğimiz taşkınlık (mani) dönemleri görülür. Depresyon ve iki uçlu (bipolar) bozukluk genel olarak duygudurum bozuklukları başlığı altında toplanırlar.
Duygudurum bozukları pek çok bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiliyor. Ömür boyu görülme sıklığı kabaca %10-20 arasında değişen Major Depresif Bozukluk, son yayınlanan Dünya Sağlık Örgütünün verilerine göre gelişmiş ülkelerde tüm hastalıklar arasında yeti yitimi sıralamasında beşinci sırada yer alıyor. İki uçlu bozukluk, görülme sıklığı görece daha az olmasına karşın, intihar riski sıralamasında yaklaşık %30 ile ilk sırada yer alıyor. Her iki psikiyatrik tablonun da tedavisinde –gerek farmakolojik (ilaç ile tedavi) gerek psikoterapi (konuşma ile tedavi)– son yıllarda önemli yol katedilmekle birlikte tedaviye yanıtsızlık veya kısmi yanıt oranları halen oldukça yüksek seyrediyor. Duygudurum bozuklarının oluşum düzeneklerinin henüz yeterince anlaşılamamış olması bu konuda önemli rol oynuyor.
Duygudurum bozukluklarının tedavisi hakkında bilgi verir misiniz?
Antidepresanlar, duygudurum dengeleyiciler, antipsikotikler başta duygudurum bozuklukları olmak üzere birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılan farklı etki mekanizmalarına sahip ilaclardir. Psikiyatrik rahatsızlıklar sonucunda beyin kimyasında gelişen değişikliklerin (serotonin, dopamin gibi beyin fonksiyonları açısından gerekli kimyasal maddelerin oranlarında artma veya azalma) giderilmesi için kullanılırlar.
Antidepresanlar, duygudurum dengeleyiciler, antipsikotikler başta duygudurum bozuklukları olmak üzere birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılan farklı etki mekanizmalarına sahip ilaclardir. Psikiyatrik rahatsızlıklar sonucunda beyin kimyasında gelişen değişikliklerin (serotonin, dopamin gibi beyin fonksiyonları açısından gerekli kimyasal maddelerin oranlarında artma veya azalma) giderilmesi için kullanılırlar.
Tedaviye dirençli depresyon ve iki uçlu bozuklukta farklı ilaçlara ihtiyaç var mı?
Günümüzde, duygudurum bozuklukları yeni kuşak antipsikotikler, antidepresanlar ve duygudurum dengeleyiciler kullanılarak daha az yan etki ile daha etkin tedavi edilebilmekte; ancak, mevcut tedaviye yanıt vermeyen hastaların oranı halen oldukça fazla seyrediyor. Geniş örneklemli, Amerikan Ulusal Akıl Sağlığı Enstitüsünün finansal desteği ile yürütülen ve ilaç endüstrisi destekli olmayan, STAR-D çalışması depresyon hastalarının yarısından fazlasının ilk reçetelenen antidepresana yanıt vermediğini ve tedaviye yanıt oranının tekrarlayan tedavi girişimleri sonrası giderek azaldığını gösteriyor.
Günümüzde, duygudurum bozuklukları yeni kuşak antipsikotikler, antidepresanlar ve duygudurum dengeleyiciler kullanılarak daha az yan etki ile daha etkin tedavi edilebilmekte; ancak, mevcut tedaviye yanıt vermeyen hastaların oranı halen oldukça fazla seyrediyor. Geniş örneklemli, Amerikan Ulusal Akıl Sağlığı Enstitüsünün finansal desteği ile yürütülen ve ilaç endüstrisi destekli olmayan, STAR-D çalışması depresyon hastalarının yarısından fazlasının ilk reçetelenen antidepresana yanıt vermediğini ve tedaviye yanıt oranının tekrarlayan tedavi girişimleri sonrası giderek azaldığını gösteriyor.
Farklı etki mekanizmalı ilaçlara ihtiyaç duyuluyor mu?
İki uçlu bozukluğun, özellikle iki uçlu depresyonun, etkin tedavisinde zorluklarla karşılaşılıyor. Bu bilgiler, nörotransmitterler (ör. serotonin, dopamin) üzerinden etki eden mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz kaldığı durumların olduğunu ve farklı etki mekanizmalı ilaçlara ihtiyaç duyulduğunu gösteriyor.
İki uçlu bozukluğun, özellikle iki uçlu depresyonun, etkin tedavisinde zorluklarla karşılaşılıyor. Bu bilgiler, nörotransmitterler (ör. serotonin, dopamin) üzerinden etki eden mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz kaldığı durumların olduğunu ve farklı etki mekanizmalı ilaçlara ihtiyaç duyulduğunu gösteriyor.
Duygudurum bozukluklarının oluşum düzenekleri anlaşılmalı mı?
Farklı etki mekanizmalarına sahip ilaçların üretilmesi için duygudurum bozukluklarının oluşum düzeneklerinin anlaşılması gerekiyor. Son yıllarda artan bilgi birikimi ve gelişen teknolojik olanaklar bu karışık yapbozun kayıp parçalarının bulunmasında önemli rol oynamakta ve yapbozun parçaları kimi zaman bağışıklık sistemi gibi beklenmedik yerlerden çıkabiliyor.
Farklı etki mekanizmalarına sahip ilaçların üretilmesi için duygudurum bozukluklarının oluşum düzeneklerinin anlaşılması gerekiyor. Son yıllarda artan bilgi birikimi ve gelişen teknolojik olanaklar bu karışık yapbozun kayıp parçalarının bulunmasında önemli rol oynamakta ve yapbozun parçaları kimi zaman bağışıklık sistemi gibi beklenmedik yerlerden çıkabiliyor.
Bağışıklık sistemindeki bozulma depresyonun oluşumunda rol oynayabilir mi?
Epidemiyolojik çalışmalar bağışıklık sistemini ilgilendiren hastalıklarda duygudurum bozukluklarının görülme sıklığının arttığını doğrular niteliktedir. Geçmişte, depresyonun bağışıklık sisteminin direncinin düşmesine yol açtığı düşünülüyordu. Ancak, Ronald Smith, o güne kadar tamamlanmış çalışmaları ayrıntılı bir şekilde değerlendiren 1991 tarihli makalesinde depresyonda makrofaj teorisini ortaya attı. Bu teoriye göre, depresyon bağışıklık direncinin düştüğü bir durum olmanın aksine bağışıklık sisteminin fazla çalışarak vücuda zarar verdiği diğer otoimmun hastalıklar (romatoid artrit, multiple skleroz) gibi artmış ve bozuk işleyen bağışıklık yanıtının (inflamasyon) görüldüğü bir tablo olarak nitelendirilir. İlerleyen yıllarda bu teoriyi destekleyen pek çok çalışma yapıldı.
Epidemiyolojik çalışmalar bağışıklık sistemini ilgilendiren hastalıklarda duygudurum bozukluklarının görülme sıklığının arttığını doğrular niteliktedir. Geçmişte, depresyonun bağışıklık sisteminin direncinin düşmesine yol açtığı düşünülüyordu. Ancak, Ronald Smith, o güne kadar tamamlanmış çalışmaları ayrıntılı bir şekilde değerlendiren 1991 tarihli makalesinde depresyonda makrofaj teorisini ortaya attı. Bu teoriye göre, depresyon bağışıklık direncinin düştüğü bir durum olmanın aksine bağışıklık sisteminin fazla çalışarak vücuda zarar verdiği diğer otoimmun hastalıklar (romatoid artrit, multiple skleroz) gibi artmış ve bozuk işleyen bağışıklık yanıtının (inflamasyon) görüldüğü bir tablo olarak nitelendirilir. İlerleyen yıllarda bu teoriyi destekleyen pek çok çalışma yapıldı.
Bağışıklık sistemi ile merkezi sinir sistemi etkileşiyor mu?
Geçmişte, Merkezi Sinir Sistemi’nin (MSS) kan beyin bariyeri nedeniyle bağışıklık sistemi elemanlarından etkilenmediği düşünülürken, günümüzde bağışıklık sisteminin MSS’nin anne karnındaki (embriyolojik) gelişiminde rol oynadığı ve hatta hayatın ilerleyen döneminde bağışıklık sistemi ile MSS arasında etkileşim olduğuna dair kanıtlar mevcut. Ayrıca, bağışıklık sistemi hastalıklarıyla depresyon sık olarak birliktelik gösteriyor. Klinik gözlemler ve bunlara dayanan klinik çalışmalarda, bağışıklık sisteminden köken alan hastalıkların (ör. Crohn hastalığı, romatoid artrit) yorgunluk, enerji kaybı, iştah azalması, uyku düzensizlikleri gibi bazı belirtilerinin depresyonun çekirdek bedensel belirtileri ile ortak olduğu ve bu hastalıkların tedavisinde kullanılan anti-inflamatuar ilaçların (ör. adalimumab, etarnecept) hastalığın bedensel belirtilerinden bağımsız olarak depresyon belirtilerinde azalmaya yol açtığı gözlemlenmektedir. Hepatit gibi viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılan bağışıklık sistemini güçlendiren ilaçlar (ör. interferon), özellikle yatkın bireylerde, depresyona yol açabilir. Epidemiyolojik çalışmalar bağışıklık sistemini ilgilendiren hastalıklarda duygudurum bozukluklarının görülme sıklığının arttığını doğrular niteliktedir.
Geçmişte, Merkezi Sinir Sistemi’nin (MSS) kan beyin bariyeri nedeniyle bağışıklık sistemi elemanlarından etkilenmediği düşünülürken, günümüzde bağışıklık sisteminin MSS’nin anne karnındaki (embriyolojik) gelişiminde rol oynadığı ve hatta hayatın ilerleyen döneminde bağışıklık sistemi ile MSS arasında etkileşim olduğuna dair kanıtlar mevcut. Ayrıca, bağışıklık sistemi hastalıklarıyla depresyon sık olarak birliktelik gösteriyor. Klinik gözlemler ve bunlara dayanan klinik çalışmalarda, bağışıklık sisteminden köken alan hastalıkların (ör. Crohn hastalığı, romatoid artrit) yorgunluk, enerji kaybı, iştah azalması, uyku düzensizlikleri gibi bazı belirtilerinin depresyonun çekirdek bedensel belirtileri ile ortak olduğu ve bu hastalıkların tedavisinde kullanılan anti-inflamatuar ilaçların (ör. adalimumab, etarnecept) hastalığın bedensel belirtilerinden bağımsız olarak depresyon belirtilerinde azalmaya yol açtığı gözlemlenmektedir. Hepatit gibi viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılan bağışıklık sistemini güçlendiren ilaçlar (ör. interferon), özellikle yatkın bireylerde, depresyona yol açabilir. Epidemiyolojik çalışmalar bağışıklık sistemini ilgilendiren hastalıklarda duygudurum bozukluklarının görülme sıklığının arttığını doğrular niteliktedir.
Duygudurum bozukluklarında bağışıklık sistemi aktif hale geliyor mu?
Klinik gözlem ve epidemiyolojik çalışmaların yanı sıra hücresel düzeyde yapılan çalışmaları ve bu çalışmalardan çıkan sonuçları test eden ve kliniğe aktarılmasını hedefleyen translasyonel çalışmalar bağışıklık sistemi ile duygudurum bozuklukları arasında bir ilişki olabileceğine işaret ediyor. Duygudurum bozukluklarında noröendokrin sistemin düzenlenmesinde önemli rol oynayan hipotalamik-pitituer-adrenal aksın işleyişinin bozulması, inflamatuar sitokinlerde (bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde önemli rol oynayan küçük proteinler) aktivite artışı, inflamasyonla tetiklenen triptofan yıkım yolağının fazla çalışması elde edilen önemli bulguları oluşturuyor. Çalışmaların bütünü değerlendirildiğinde duygudurum bozukluklarinda, en azından belirli bir alt grupta, bağışıklık sisteminin aşırı aktif çalıştığı bir yangı (inflamasyon) tablosunun olduğu, ve bunun MSS üzerindeki yıkıcı etkisinin depresyon tablosununun oluşumunda rol oynayabileceği düşünülebilir.
Klinik gözlem ve epidemiyolojik çalışmaların yanı sıra hücresel düzeyde yapılan çalışmaları ve bu çalışmalardan çıkan sonuçları test eden ve kliniğe aktarılmasını hedefleyen translasyonel çalışmalar bağışıklık sistemi ile duygudurum bozuklukları arasında bir ilişki olabileceğine işaret ediyor. Duygudurum bozukluklarında noröendokrin sistemin düzenlenmesinde önemli rol oynayan hipotalamik-pitituer-adrenal aksın işleyişinin bozulması, inflamatuar sitokinlerde (bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde önemli rol oynayan küçük proteinler) aktivite artışı, inflamasyonla tetiklenen triptofan yıkım yolağının fazla çalışması elde edilen önemli bulguları oluşturuyor. Çalışmaların bütünü değerlendirildiğinde duygudurum bozukluklarinda, en azından belirli bir alt grupta, bağışıklık sisteminin aşırı aktif çalıştığı bir yangı (inflamasyon) tablosunun olduğu, ve bunun MSS üzerindeki yıkıcı etkisinin depresyon tablosununun oluşumunda rol oynayabileceği düşünülebilir.
Depresyona kıyasla iki uçlu bozuklukta veriler daha az mı?
Depresyon ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar oldukça fazla olmasına karşın, iki uçlu bozuklukta, özellikle ötimik (hastalık belirtilerinin görülmediği) ve depresif dönemdeki çalışmalar şu an için yetersiz sayıdadır. Ayrıca, mevcut çalışmaların çoğunluğu kandaki bağışıklık sistemi belirteçlerinin (biyomarker) değerlendirilmesine dayanıyor. Hem MSS hem de periferdeki bağışıklık sistemi yanıtlarını eş zamanlı değerlendiren çalışmalara ihtiyacımız var.
Depresyon ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar oldukça fazla olmasına karşın, iki uçlu bozuklukta, özellikle ötimik (hastalık belirtilerinin görülmediği) ve depresif dönemdeki çalışmalar şu an için yetersiz sayıdadır. Ayrıca, mevcut çalışmaların çoğunluğu kandaki bağışıklık sistemi belirteçlerinin (biyomarker) değerlendirilmesine dayanıyor. Hem MSS hem de periferdeki bağışıklık sistemi yanıtlarını eş zamanlı değerlendiren çalışmalara ihtiyacımız var.
İki uçlu bozukluğun belirtisiz dönemlerinde bağışıklık sistemi sağlıklı bireylerle benzer mi?
İki uçlu bozukluğun ötimik (belirtisiz) döneminde yapılan kısıtlı sayıdaki çalışmanın sonuçlarının oldukça çelişkili olduğunu ve farklılıkların tedavide kullanılan ilaçların bağışıklık sistemi üzerindeki karıştırıcı (çeldirici) etkilerinden kaynaklanacağını düşünerek iki uçlu bozukluğun otimik (belirtisiz) döneminde görülen bağışıklık sistemi değişikliklerini farklı gruplarda değerlendirmeyi hedeflediğimiz bir calışma planladık. İki uçlu bozukluğun ötimik (belirtisiz) döneminde kandaki sitokin seviyelerini (interferon alfa (IFN-γ), tümör nekrotizan faktor alfa (TNF-α), interlökin (IL)-2, IL-4, IL-5 ve IL-10) değerlendirdiğimiz çalışmamızda, lityumun (iki uçlu bozuklukta sık kullanılan hastalık dönemlerinden koruyan duygudurum dengeleyici ilaçlardan biri) sitokin seviyeleri üzerine etkisini de görmek amacı ile yaşları ve cinsiyetleri eşlendirilmiş olmak üzere sadece lityum kullanan ötimik iki uçlu hastalar, ilaç kullanmayan otimik iki uçlu hastalar ve sağlıkli bireylerden olusan üç grup aldık. Çalışmamızın sonuçları, ilaç kullanmayan ötimik iki uçlu hastalarla sağlıklı bireyler arasında sitokin seviyeleri açısından fark olmadığını gösterdi. Öte yandan, lityum kullanan otimik iki uçlu hastalarda hem anti-inflamatuar [aktive olmuş bağışıklık sistemi döngüsü basamaklarını (inflamatuar kaskat) düzenleyen, baskılayan, tersine çeviren] sitokin IL-4’ün, hem de pro-inflamatuar (bağışıklık sistemi döngüsünü aktive eden) sitokin TNF-α’nin, hem ilaç kullanmayan otimik hastalara hem de sağlıklı bireylere göre artmış olduğunu gösterdik. Çalışmamızın sonuçlarını değerlendirdiğimizde iki uçlu hastalığın belirtisiz döneminde kanda ölçülebildigi kadarı ile bağışıklık sistemi yanıtının sağlıklı bireylerle benzer olduğunu söyleyebiliriz. Çalışmamızın kesitsel bir desene sahip olması dolayısıyla neden-sonuç ilişkisini kurmak zor olsa da lityumun bağışıklık yanıtı üzerinde hem arttirici hem de azaltıcı etkisinin (dengeye getirici) olduğunu ve bu etkinin duygudurum dengeleyici etkisinde rol oynayabileceği tahmininde bulunabiliriz. Öte yandan, bu konuda daha fazla hasta sayısına sahip geniş orneklemli takip çalışmaları gerekiyor.
İki uçlu bozukluğun ötimik (belirtisiz) döneminde yapılan kısıtlı sayıdaki çalışmanın sonuçlarının oldukça çelişkili olduğunu ve farklılıkların tedavide kullanılan ilaçların bağışıklık sistemi üzerindeki karıştırıcı (çeldirici) etkilerinden kaynaklanacağını düşünerek iki uçlu bozukluğun otimik (belirtisiz) döneminde görülen bağışıklık sistemi değişikliklerini farklı gruplarda değerlendirmeyi hedeflediğimiz bir calışma planladık. İki uçlu bozukluğun ötimik (belirtisiz) döneminde kandaki sitokin seviyelerini (interferon alfa (IFN-γ), tümör nekrotizan faktor alfa (TNF-α), interlökin (IL)-2, IL-4, IL-5 ve IL-10) değerlendirdiğimiz çalışmamızda, lityumun (iki uçlu bozuklukta sık kullanılan hastalık dönemlerinden koruyan duygudurum dengeleyici ilaçlardan biri) sitokin seviyeleri üzerine etkisini de görmek amacı ile yaşları ve cinsiyetleri eşlendirilmiş olmak üzere sadece lityum kullanan ötimik iki uçlu hastalar, ilaç kullanmayan otimik iki uçlu hastalar ve sağlıkli bireylerden olusan üç grup aldık. Çalışmamızın sonuçları, ilaç kullanmayan ötimik iki uçlu hastalarla sağlıklı bireyler arasında sitokin seviyeleri açısından fark olmadığını gösterdi. Öte yandan, lityum kullanan otimik iki uçlu hastalarda hem anti-inflamatuar [aktive olmuş bağışıklık sistemi döngüsü basamaklarını (inflamatuar kaskat) düzenleyen, baskılayan, tersine çeviren] sitokin IL-4’ün, hem de pro-inflamatuar (bağışıklık sistemi döngüsünü aktive eden) sitokin TNF-α’nin, hem ilaç kullanmayan otimik hastalara hem de sağlıklı bireylere göre artmış olduğunu gösterdik. Çalışmamızın sonuçlarını değerlendirdiğimizde iki uçlu hastalığın belirtisiz döneminde kanda ölçülebildigi kadarı ile bağışıklık sistemi yanıtının sağlıklı bireylerle benzer olduğunu söyleyebiliriz. Çalışmamızın kesitsel bir desene sahip olması dolayısıyla neden-sonuç ilişkisini kurmak zor olsa da lityumun bağışıklık yanıtı üzerinde hem arttirici hem de azaltıcı etkisinin (dengeye getirici) olduğunu ve bu etkinin duygudurum dengeleyici etkisinde rol oynayabileceği tahmininde bulunabiliriz. Öte yandan, bu konuda daha fazla hasta sayısına sahip geniş orneklemli takip çalışmaları gerekiyor.
İki uçlu bozuklukta inflamatuar sitokinler artıyor mu?
Ötimik dönemdeki eşik altı belirtilerin (hastalık dönemi ölçütlerini karşılamayan manik veya depresif belirtiler) dolaşımda çözünür halde bulunan sitokin reseptörleri üzerine etkisini değerlendirdiğimiz çalışmamızda, bağışıklık sistemi aktivasyonuna işaret eden tümör nekrotizan faktör-1 reseptörünün (sTNF-R1) ve interlökin-2 reseptörünün (sIL-2R) hem eşik altı belirtileri olan hem de belirti göstermeyen ötimik iki uçlu bozukluk hastalarında sağlıklı bireylere göre artmış olduğunu gösterdik. Öte yandan, eşik altı belirtileri olan hastaların çözünür sitokin reseptör düzeyleri belirti göstermeyen hastalardan farklı değildi. Çalışmamızın sonuçlarını değerlendirdiğimizde eşik altı belirtilerin beklenenin aksine artmış bağışıklık yanıtı ile ilişkili olmadığını, ancak her iki hasta grubununda da kandaki bağışıklık yanıtı belirteçlerinin artmış olduğunu görüyoruz. Ancak hastaların çoğunluğunun ilaç kullanıyor olması ve ilaçların kandaki bağışıklık sistemi belirteçleri üzerinde net olarak açıklanamayan etkilerinin olması nedeniyle bu durumun iki uçlu bozukluğun kendisinden mi yoksa kullanılan ilaçlardan mi kaynaklandığını öngörmek zor.
Ötimik dönemdeki eşik altı belirtilerin (hastalık dönemi ölçütlerini karşılamayan manik veya depresif belirtiler) dolaşımda çözünür halde bulunan sitokin reseptörleri üzerine etkisini değerlendirdiğimiz çalışmamızda, bağışıklık sistemi aktivasyonuna işaret eden tümör nekrotizan faktör-1 reseptörünün (sTNF-R1) ve interlökin-2 reseptörünün (sIL-2R) hem eşik altı belirtileri olan hem de belirti göstermeyen ötimik iki uçlu bozukluk hastalarında sağlıklı bireylere göre artmış olduğunu gösterdik. Öte yandan, eşik altı belirtileri olan hastaların çözünür sitokin reseptör düzeyleri belirti göstermeyen hastalardan farklı değildi. Çalışmamızın sonuçlarını değerlendirdiğimizde eşik altı belirtilerin beklenenin aksine artmış bağışıklık yanıtı ile ilişkili olmadığını, ancak her iki hasta grubununda da kandaki bağışıklık yanıtı belirteçlerinin artmış olduğunu görüyoruz. Ancak hastaların çoğunluğunun ilaç kullanıyor olması ve ilaçların kandaki bağışıklık sistemi belirteçleri üzerinde net olarak açıklanamayan etkilerinin olması nedeniyle bu durumun iki uçlu bozukluğun kendisinden mi yoksa kullanılan ilaçlardan mi kaynaklandığını öngörmek zor.
Bağışıklık sisteminin aşırı çalışması iki uçlu bozuklukta lityum tedavisine yanıtsızlık ile ilişkili midir?
Lityum, iki uçlu bozuklukta etkinliğini kanıtlamış, çok uzun yıllardır kullanılan bir duygudurum dengeleyicidir. Ancak bir grup hastada lityumun ataktan koruyucu özelliği yetersiz seyrediyor. Buradan yola çıkarak, uzun dönemde lityumun koruyucu etkinliğinin kandaki TNF-α seviyeleri ile ilişkisini değerlendirdiğimiz çalışmamızda, uzunlamasına lityum yanıtı ile TNF-α seviyelerinin zıt ilişkili olduğunu gösterdik. Lityum yanıtı kötü olan hastaların TNF-α seviyeleri, lityuma iyi yanıt gösterenlere göre daha yüksekti. Lityumun bağışıklık sistemi üzerinde etkileri olduğu çok iyi biliniyor, çalışmamızın sonuçları lityum yanıtı ile bağışıklık sistemindeki değişikliklerin ilişkisi olabileceğini göstermekle birlikte daha kesin yorumlar yapabilmek için takip çalışmalarına ihtiyaç var.
İki uçlu bozuklukta bağışıklık sistemi rol oynayabilir mi?
Bu çalışmalardan edindiğimiz sonuçlar, mevcut bilgiler ışığında değerlendirildiğinde, iki uçlu bozukluğun oluşumunda bağışıklık sisteminin rol oynayabileceğini gösteriyor. Ayrıca, bağışıklık sistemi üzerine etkileri kanıtlanmış olan lityumun iki uçlu bozukluktaki koruyucu etkinliğinin altında yatan düzeneklerin arasında bağışıklık sistemini düzenleyici etkisinin de olabileceğine işaret ediyor. Öte yandan, bağışıklık sisteminin işleyişindeki bozulmanın sadece hastalık dönemlerinde mi görüldüğü, yoksa süregiden bir durum mu olduğu sorusunu yanıtlamak için daha fazla çalışma gerekiyor. İki uçlu bozukluğun döngüsel oluşu ve psikiyatrik ilaçların etkileri gibi pek çok karıştırıcı etmen, çalışmaların sonuçlarını değerlendirirken zorluk yaratıyor.
Bu çalışmalardan edindiğimiz sonuçlar, mevcut bilgiler ışığında değerlendirildiğinde, iki uçlu bozukluğun oluşumunda bağışıklık sisteminin rol oynayabileceğini gösteriyor. Ayrıca, bağışıklık sistemi üzerine etkileri kanıtlanmış olan lityumun iki uçlu bozukluktaki koruyucu etkinliğinin altında yatan düzeneklerin arasında bağışıklık sistemini düzenleyici etkisinin de olabileceğine işaret ediyor. Öte yandan, bağışıklık sisteminin işleyişindeki bozulmanın sadece hastalık dönemlerinde mi görüldüğü, yoksa süregiden bir durum mu olduğu sorusunu yanıtlamak için daha fazla çalışma gerekiyor. İki uçlu bozukluğun döngüsel oluşu ve psikiyatrik ilaçların etkileri gibi pek çok karıştırıcı etmen, çalışmaların sonuçlarını değerlendirirken zorluk yaratıyor.
Crohn hastalığı tedavisinde kullanılan anti-inflamatuar tedavi depresif belirtileri azaltıyor mu?
İki uçlu duygudurum bozukluklarında sitokin düzeylerini değerlendirdiğimiz çalışmalarımız dışındaki başka bir çalışmamızda bağışıklık sistemi ile depresyon arasındaki ilişkiyi farklı bir çerçeveden incelemek amacıyla bağışıklık sistemi hastalığı olduğu iyi bilinen Crohn hastalığını ele aldık. Crohn hastalığı, sindirim sisteminde ataklar halinde giden ve kronik bir seyir izleyen bir çeşit özbağışıklık (otoimmun) hastalığı olarak tanımlanabilir. Crohn hastalığında bireyin bagışıklık sistemi kendi dokularını yabancı olarak algılayıp artmış bağışıklık yanıtı ile cevap verir. Crohn hastalığında depresyonun görülme sıklığı yüksek seyreder. Buradan yola çıkarak Crohn hastalığında artmış bağışıklık yanıtını baskılamak için kullanılan ve antidepresan olmayan farklı bir ilaç grubunun, Crohn hastası bireylerdeki depresif belirtilere etkilerinin bağışıklık sistemi yanıtı ile ilişkisini inceledik. Crohn hastalığı tedavisinde kullanılan infliximabin (TNF antagonisti anti-inflamatuar) depresif belirtilerde azalmaya yol açtığını gösterdik. Depresif belirtilerdeki düzelme, Crohn hastalığının diğer belirtilerindeki düzelmeden bağımsızdı. Ayrıca, depresyon tanılı Crohn hastalarındaki bağışıklık sistemi aktivasyonunun, depresyon tanısı almamış Crohn hastalarına göre daha fazla olduğunu bulduk. Bu çalışmamız, bağışıklık sistemi ile depresyon arasındaki ilişkiyi doğrularken, aynı zamanda artmış bağışıklık yanıtını baskılayan tedavilerin depresyon tedavisinde kullanilabileceğine dair bilgiler sunuyor.
İki uçlu duygudurum bozukluklarında sitokin düzeylerini değerlendirdiğimiz çalışmalarımız dışındaki başka bir çalışmamızda bağışıklık sistemi ile depresyon arasındaki ilişkiyi farklı bir çerçeveden incelemek amacıyla bağışıklık sistemi hastalığı olduğu iyi bilinen Crohn hastalığını ele aldık. Crohn hastalığı, sindirim sisteminde ataklar halinde giden ve kronik bir seyir izleyen bir çeşit özbağışıklık (otoimmun) hastalığı olarak tanımlanabilir. Crohn hastalığında bireyin bagışıklık sistemi kendi dokularını yabancı olarak algılayıp artmış bağışıklık yanıtı ile cevap verir. Crohn hastalığında depresyonun görülme sıklığı yüksek seyreder. Buradan yola çıkarak Crohn hastalığında artmış bağışıklık yanıtını baskılamak için kullanılan ve antidepresan olmayan farklı bir ilaç grubunun, Crohn hastası bireylerdeki depresif belirtilere etkilerinin bağışıklık sistemi yanıtı ile ilişkisini inceledik. Crohn hastalığı tedavisinde kullanılan infliximabin (TNF antagonisti anti-inflamatuar) depresif belirtilerde azalmaya yol açtığını gösterdik. Depresif belirtilerdeki düzelme, Crohn hastalığının diğer belirtilerindeki düzelmeden bağımsızdı. Ayrıca, depresyon tanılı Crohn hastalarındaki bağışıklık sistemi aktivasyonunun, depresyon tanısı almamış Crohn hastalarına göre daha fazla olduğunu bulduk. Bu çalışmamız, bağışıklık sistemi ile depresyon arasındaki ilişkiyi doğrularken, aynı zamanda artmış bağışıklık yanıtını baskılayan tedavilerin depresyon tedavisinde kullanilabileceğine dair bilgiler sunuyor.
Elektrokonvulsif terapinin bağışıklık sistemi üzerinde etkileri var mı?
Elektrokonvulsif terapi (hastaya uygun tıbbi koşullar altında elektrik akımı verilmesiyle suni nöbet oluşturulan tedavi şekli) özellikle yoğun intihar düşünceleri ile seyreden depresyon başta olmak üzere tedaviye dirençli psikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılan oldukça etkili ancak olası yan etkileri nedeniyle son seçenek olarak düşünülen bir yöntemdir. Elektrokonvulsif terapi (EKT) yaklaşık bir asırdır kullanılıyor olmasına karşın henüz etki düzeneği hakkında çok fazla bilgiye sahip değiliz. Calışmalarımız sırasında, özellikle dirençli depresyon tedavisinde kullanılan en etkin tedavi yöntemi olan EKT ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkinin yeterince değerlendirilmemiş bir alan olması dikkatimizi çekti. Bugüne kadar yapılan çalışmaları gözden geçirdiğimizde, yeterli çalışma olmamasına karşın, EKT’nin etki düzeneğinde bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerinin de rol oynayabileceğini gözlemledik. Buradan yola çıkarak yürüttüğümüz çalışmada, EKT’nin depresyonda pro-inflamatuar sitokin (TNF, IL-1 ve IFN) artışı ile tetiklenen triptofan [serotonin öncülü esansiyel (sentezlenemeyen, dışardan alınması gereken) aminoasit] yıkımı sonucu açığa çıkan ve nöronlar üzerinde zararlı (toksik) etkileri olan metabolitlerin (kinurenin), nöronları koruyucu etkileri olan metabolitlere (kinurenik asit) olan oranını azalttığını gösterdik.
Elektrokonvulsif terapi (hastaya uygun tıbbi koşullar altında elektrik akımı verilmesiyle suni nöbet oluşturulan tedavi şekli) özellikle yoğun intihar düşünceleri ile seyreden depresyon başta olmak üzere tedaviye dirençli psikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılan oldukça etkili ancak olası yan etkileri nedeniyle son seçenek olarak düşünülen bir yöntemdir. Elektrokonvulsif terapi (EKT) yaklaşık bir asırdır kullanılıyor olmasına karşın henüz etki düzeneği hakkında çok fazla bilgiye sahip değiliz. Calışmalarımız sırasında, özellikle dirençli depresyon tedavisinde kullanılan en etkin tedavi yöntemi olan EKT ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkinin yeterince değerlendirilmemiş bir alan olması dikkatimizi çekti. Bugüne kadar yapılan çalışmaları gözden geçirdiğimizde, yeterli çalışma olmamasına karşın, EKT’nin etki düzeneğinde bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerinin de rol oynayabileceğini gözlemledik. Buradan yola çıkarak yürüttüğümüz çalışmada, EKT’nin depresyonda pro-inflamatuar sitokin (TNF, IL-1 ve IFN) artışı ile tetiklenen triptofan [serotonin öncülü esansiyel (sentezlenemeyen, dışardan alınması gereken) aminoasit] yıkımı sonucu açığa çıkan ve nöronlar üzerinde zararlı (toksik) etkileri olan metabolitlerin (kinurenin), nöronları koruyucu etkileri olan metabolitlere (kinurenik asit) olan oranını azalttığını gösterdik.
Bağışıklık sistemindeki değişiklikler duygudurum bozuklukları için biyolojik belirteç olarak kullanılabilir mi?
Çalışmalarımızın sonuçlarını toparladığımızda, duygudurum bozukları ile bağışıklık sistemindeki bozulmanın ilişkili olduğu düşünülebilir. Ancak, bu teorinin kesin olarak doğrulanması ve klinikte kullanımı için geniş örneklemli, birçok karıştırıcı etmeni göz önünde bulunduran takip çalışmalarına ihtiyaç var. Ayrıca, duygudurum bozukluklarının heterojen olduğu ve bağışıklık sistemindeki bozulmanın bir grup, özellikle mevcut tedavilere yanıt vermeyen hastalar, için önemli bir rol oynayabileceği dikkate alınmalı. Günümüzde, psikiyatrik görüşme dışında psikiyatrik hastalıkların tanısını doğrulamaya yönelik (diğer tıbbi durumları dışlamak için kullanılan tanı araçları dışında) ölçüm aracı mevcut değil. Çalışmalar umut vermekle birlikte, şu an için ölçülen bağışıklık sistemi belirteçleri pahalı, özgül değil ve pek çok karıştırıcı etmenden etkileniyor. Dolayısıyla, şu an icin klinikte kullanmaya elverişli değiller. Ancak, duygudurum bozukluklarında bağışıklık sistemindeki bozulmanın gelecekte daha iyi anlaşılması ile ayırıcı tanı, tedavi yanıtı, hastalık gidişi ile ilgili öngörüde bulunmayı kolaylaştıracak biyolojik belirteçler (biyomarker) keşfedilebilir.
Çalışmalarımızın sonuçlarını toparladığımızda, duygudurum bozukları ile bağışıklık sistemindeki bozulmanın ilişkili olduğu düşünülebilir. Ancak, bu teorinin kesin olarak doğrulanması ve klinikte kullanımı için geniş örneklemli, birçok karıştırıcı etmeni göz önünde bulunduran takip çalışmalarına ihtiyaç var. Ayrıca, duygudurum bozukluklarının heterojen olduğu ve bağışıklık sistemindeki bozulmanın bir grup, özellikle mevcut tedavilere yanıt vermeyen hastalar, için önemli bir rol oynayabileceği dikkate alınmalı. Günümüzde, psikiyatrik görüşme dışında psikiyatrik hastalıkların tanısını doğrulamaya yönelik (diğer tıbbi durumları dışlamak için kullanılan tanı araçları dışında) ölçüm aracı mevcut değil. Çalışmalar umut vermekle birlikte, şu an için ölçülen bağışıklık sistemi belirteçleri pahalı, özgül değil ve pek çok karıştırıcı etmenden etkileniyor. Dolayısıyla, şu an icin klinikte kullanmaya elverişli değiller. Ancak, duygudurum bozukluklarında bağışıklık sistemindeki bozulmanın gelecekte daha iyi anlaşılması ile ayırıcı tanı, tedavi yanıtı, hastalık gidişi ile ilgili öngörüde bulunmayı kolaylaştıracak biyolojik belirteçler (biyomarker) keşfedilebilir.
Bağışıklık sistemini düzenleyen ilaçların duygudurum bozukluklarında etkinliğini değerlendiren çalışmalar umut vaad ediyor mu?
Yakın tarihli bir çalışmanın sonucları antidepresanlara infliximab eklenmesinin tedaviye dirençli depresyonda (iki uçlu ve tek uçlu) özellikle bağışıklık sisteminde aktivasyon görülen hastalarda (tedavi öncesi TNF-α ve C-Reaktif Protein seviyeleri artmış olan grup) etkili olabileceğini gösteriyor. Benzer şekilde minosiklinin de psikotik belirtili depresyonda etkili olabileceğine dair açık çalışma gözlemleri var. Ek olarak, selekoksib (seçici non-steroid anti-inflamatuar) ve asetil salisilik asidin (aspirin) de duygudurum bozukluklarında güçlendirme tedavisinde faydalı olabileceğini gösteren çalışmalar var. Tedavi çalışmalarının sayısı giderek artıyor. Ancak bağışıklık sistemini düzenleyen ilaçların yan etkilerinin fazla olması klinik pratikteki kullanımlarını kısıtlıyor. Yeni kuşak, özgül ve daha az yan etkili anti-inflamatuar tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi özellikle tedaviye dirençli duygudurum bozukluğu (depresyon ve iki uçlu bozukluk) hastaları için bir umut ışığı olabilir.
Yakın tarihli bir çalışmanın sonucları antidepresanlara infliximab eklenmesinin tedaviye dirençli depresyonda (iki uçlu ve tek uçlu) özellikle bağışıklık sisteminde aktivasyon görülen hastalarda (tedavi öncesi TNF-α ve C-Reaktif Protein seviyeleri artmış olan grup) etkili olabileceğini gösteriyor. Benzer şekilde minosiklinin de psikotik belirtili depresyonda etkili olabileceğine dair açık çalışma gözlemleri var. Ek olarak, selekoksib (seçici non-steroid anti-inflamatuar) ve asetil salisilik asidin (aspirin) de duygudurum bozukluklarında güçlendirme tedavisinde faydalı olabileceğini gösteren çalışmalar var. Tedavi çalışmalarının sayısı giderek artıyor. Ancak bağışıklık sistemini düzenleyen ilaçların yan etkilerinin fazla olması klinik pratikteki kullanımlarını kısıtlıyor. Yeni kuşak, özgül ve daha az yan etkili anti-inflamatuar tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi özellikle tedaviye dirençli duygudurum bozukluğu (depresyon ve iki uçlu bozukluk) hastaları için bir umut ışığı olabilir.
————————————————————————————————————————–
Duygudurum bozukları (depresyon ve iki uçlu bozukluk) toplumda sık görülür ve yaşam kalitesini ciddi olarak etkiler. Tedavide son yıllarda önemli yol katedilmekle birlikte tedaviye direnç oranı halen oldukça yüksek seyrediyor. Mevcut tedavilere ek olarak farklı etki mekanizmalarına sahip yeni ilaçların geliştirilmesi, tedavi yanıtının biyolojik belirteçler (biyomarker) ile öngörülmesi ve takibi duygudurum bozukları tedavisinde başarı oranını önemli ölçüde arttıracaktır.
Çalışmalar, duygudurum bozukluklarında, özellikle tedavi yanıtının yetersiz olduğu hasta grubunda, bağışıklık yanıtındaki bozulmanın rol oynayabileceğini gösteriyor. Güncel dizin ve özetlediğimiz çalışmalarımızın sonuçları duygudurum bozuklukları ile bağışıklık sisteminin bozukluğu arasındaki ilişkiye dikkat çekiyor: 1-Bağışıklık sisteminden köken alan hastalıklara (ör. Crohn hastalığı, romatoid artrit) duygudurum bozuklukları diğer kronik hastalıklara kıyasla daha sık eşlik ediyor; 2- Bu hastalıkların tedavisinde kullanılan anti-inflamatuar ilaçlar hastalığın bedensel belirtilerinden bağımsız olarak depresyon belirtilerinde azalmaya yol açıyor; 3- Viral enfeksiyonların (ör. hepatit) tedavisinde kullanılan bağışıklık sistemini güçlendiren ilaçlar (ör. interferon), özellikle yatkın bireylerde, depresyon riskini artıyor; 4-Duygudurum bozuklarında, özellikle alevlenme döneminde ve tedavi yanıtı yetersiz olgularda, kanda bağışıklık sistemi belirteçleri artıyor; 5- Duygudurum bozukları tedavisinde kullanılan tedavilerin çoğunluğu, örneğin lityum ve elektrokonvulsif terapi (EKT), bağışıklık sistemini etkiliyor ve bu etki duygudurum bozuklukları tedavisinde rol oynayabilir.
Sonuçlar umut vaad edici olmakla birlikte duygudurum bozuklukları ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var. Henüz klinik pratikte kullanmaya elverişli olmamakla birlikte duygudurum bozukluklarında bağışıklık sistemindeki bozulmanın gelecekte daha iyi anlaşılması ile ayırıcı tanı, tedavi yanıtı, hastalık gidişi ile ilgili öngörüde bulunmayı kolaylaştıracak biyolojik belirteçler (biyomarker) keşfedilebilir. Hastalık gidişinin öngörülmesi ve tedaviye yanıtın düşük olabileceği olguların belirlenmesi, başlangıç tedavi planında zaman kaybetmeksizin ek (güçlendirme) ilaçların kullanılmasına olanak verebilir. Çalışmalar bağışıklık sistemini düzenleyen ilaçların duygudurum bozukluğunda etkin olabileceğini gösteriyor. Yeni kuşak, özgül ve daha az yan etkili anti-inflamatuar tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi özellikle tedaviye dirençli duygudurum bozukluğu hastaları için bir umut ışığı olabilir.
————————————————————————————————————————–
Kaynakça
1- Guloksuz S, Arts B, Walter S, Drukker M, Rodriguez L, Myint AM, Schwarz MJ, Ponds R, van Os J, Kenis G, Rutten BP. The impact of electroconvulsive therapy on the tryptophan-kynurenine metabolic pathway. Brain Behav Immun. 2015. pii: S0889-1591(15)00072-0.
2- Guloksuz S, Wichers M, Kenis G, Russel MG, Wauters A, Verkerk R, Arts B, van Os J. Depressive symptoms in Crohn’s disease: relationship with immune activation and tryptophan availability. PLoS One. 2013; 8(3):e60435.
3- Guloksuz S, Rutten BP, Arts B, van Os J, Kenis G. The immune system and electroconvulsive therapy for depression. J ECT. 2014; 30(2):132-7.
4- Cetin T, Guloksuz S, Cetin EA, Gazioglu SB, Deniz G, Oral ET, van Os J. Plasma concentrations of soluble cytokine receptors in euthymic bipolar patients with and without subsyndromal symptoms. BMC Psychiatry. 2012; 12:158.
5- Guloksuz S, Altinbas K, Aktas Cetin E, Kenis G, Bilgic Gazioglu S, Deniz G, Oral ET, van Os J. Evidence for an association between tumor necrosis factor-alpha levels and lithium response. J Affect Disord. 2012; 143(1-3):148-52.
6- Guloksuz S, Cetin EA, Cetin T, Deniz G, Oral ET, Nutt DJ. Cytokine levels in euthymic bipolar patients. J Affect Disord. 2010; 126(3):458-62.
1- Guloksuz S, Arts B, Walter S, Drukker M, Rodriguez L, Myint AM, Schwarz MJ, Ponds R, van Os J, Kenis G, Rutten BP. The impact of electroconvulsive therapy on the tryptophan-kynurenine metabolic pathway. Brain Behav Immun. 2015. pii: S0889-1591(15)00072-0.
2- Guloksuz S, Wichers M, Kenis G, Russel MG, Wauters A, Verkerk R, Arts B, van Os J. Depressive symptoms in Crohn’s disease: relationship with immune activation and tryptophan availability. PLoS One. 2013; 8(3):e60435.
3- Guloksuz S, Rutten BP, Arts B, van Os J, Kenis G. The immune system and electroconvulsive therapy for depression. J ECT. 2014; 30(2):132-7.
4- Cetin T, Guloksuz S, Cetin EA, Gazioglu SB, Deniz G, Oral ET, van Os J. Plasma concentrations of soluble cytokine receptors in euthymic bipolar patients with and without subsyndromal symptoms. BMC Psychiatry. 2012; 12:158.
5- Guloksuz S, Altinbas K, Aktas Cetin E, Kenis G, Bilgic Gazioglu S, Deniz G, Oral ET, van Os J. Evidence for an association between tumor necrosis factor-alpha levels and lithium response. J Affect Disord. 2012; 143(1-3):148-52.
6- Guloksuz S, Cetin EA, Cetin T, Deniz G, Oral ET, Nutt DJ. Cytokine levels in euthymic bipolar patients. J Affect Disord. 2010; 126(3):458-62.